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公司順利通過原料藥 ICH Q7A的驗收
發布時間：2014-9-12 訪問人數：3335
原料藥的優良制造規范（GMP）指南
- 2 --
目 錄
引言...............................................................................................................................................................................5
1.1 目的............................................................................................................................................................5
1.2 法規的適用性..........................................................................................................................................5
1.3 范圍..........................................................................................................................................................5
2 質量管理.............................................................................................................................................................6
2.1 原則............................................................................................................................................................6
2.2 質量部門的職責..............................................................................................................................................6
2.3 生產作業的職責..................................................................................................................................................7
2.4 內部審計（自檢）......................................................................................................................................8
2.5 產品質量審核..............................................................................................................................................8
3 人員.......................................................................................................................................................................8
3.1 員工的資質..................................................................................................................................................8
3.2 員工的衛生..........................................................................................................................................................8
3.3 顧問......................................................................................................................................................................8
4 建筑和設施.........................................................................................................................................................8
4.1 設計和結構..................................................................................................................................................8
4.2 公用設施........................................................................................................................................................9
4.3 水....................................................................................................................................................................9
4.4 限制................................................................................................................................................................9
4.5 照明................................................................................................................................................................9
4.6 排污和垃圾....................................................................................................................................................9
4.7 清潔和保養....................................................................................................................................................9
5 工藝設備.................................................................................................................................................................10
5.1 設計和結構..................................................................................................................................................10
5.2 設備保養和清潔..........................................................................................................................................10
5.3 校驗............................................................................................................................................................10
5.4 計算機控制系統........................................................................................................................................10
6 文件和記錄.........................................................................................................................................................11
6.1 文件系統和規格........................................................................................................................................11
6.2 設備的清潔和使用記錄...............................................................................................................................11
6.3 原料、中間體、原料藥的標簽和包裝材料的記錄.................................................................................11
6.4 生產工藝規程(主生產和控制記錄)..........................................................................................................12
6.5 批生產記錄（批生產和控制記錄）.........................................................................................................12
6.6 實驗室控制記錄........................................................................................................................................12
6.7 批生產記錄審核........................................................................................................................................13
7 物料管理.............................................................................................................................................................13
7.1 控制通則....................................................................................................................................................13
7.2 接收和待驗..............................................................................................................................................13
7.3 進廠物料的取樣和測試.............................................................................................................................13
7.4 儲存..............................................................................................................................................................14
7.5 重新評估......................................................................................................................................................14
8 生產和中間控制.................................................................................................................................................14
8.3 工序間的取樣和控制................................................................................................................................15
8.4 中間體或原料藥的混合.............................................................................................................................15
8.5 污染的控制................................................................................................................................................15
9 原料藥和中間體的包裝和貼簽..........................................................................................................................15
9.1 總則..............................................................................................................................................................15
9.2 包裝材料....................................................................................................................................................15
原料藥的優良制造規范（GMP）指南
- 3 --
9.3 標簽的發放和控制....................................................................................................................................16
9.4 包裝和貼簽操作........................................................................................................................................16
10 儲存和分發.......................................................................................................................................................16
10.1 入庫程序....................................................................................................................................................16
10.2 分發程序..................................................................................................................................................16
11 實驗室控制.......................................................................................................................................................16
11.1 控制通則..................................................................................................................................................16
11.2 中間體和原料藥的測試...........................................................................................................................17
11.3 分析程序的驗證－參見12章.........................................................................................................................17
11.4 分析報告單..............................................................................................................................................17
11.5 應當設計一個成文的、繼續測試...........................................................................................................18
11.6 有效期和復驗日期..................................................................................................................................18
11.7 留樣..........................................................................................................................................................18
12 驗證...................................................................................................................................................................18
12.1 驗證方針..................................................................................................................................................18
12.2 驗證文件..................................................................................................................................................18
12.3 確認..........................................................................................................................................................19
12.4 工藝驗證的方法......................................................................................................................................19
12.5 工藝驗證的程序......................................................................................................................................19
12.6 已驗證系統的定期審核：.......................................................................................................................19
12.8 分析方法的驗證......................................................................................................................................20
13 變更的控制.......................................................................................................................................................20
14 物料的拒收和再用...............................................................................................................................................20
14.1 拒收..........................................................................................................................................................20
14.2 返工..........................................................................................................................................................21
14.3 重新加工..................................................................................................................................................21
14.4 物料和溶劑的回收..................................................................................................................................21
14.5 退貨..........................................................................................................................................................21
15 投訴和召回.......................................................................................................................................................21
16 協議制造商(包括實驗室)................................................................................................................................22
17 代理商、經紀人、貿易商、經銷商、重新包裝者和重新貼簽者................................................................22
17.1 適用性....................................................................................................................................................22
17.2 已分發原料藥的可追溯性.........................................................................................................................22
17.3 質量管理..................................................................................................................................................22
17.4 原料藥和中間體的重新包裝、重新貼簽和待檢...................................................................................22
17.5 穩定性......................................................................................................................................................22
17.6 信息的傳達..............................................................................................................................................22
17.7 投訴和召回的處理..................................................................................................................................23
17.8 退貨的處理..............................................................................................................................................23
用細胞繁殖/發酵生產的原料藥的特殊指南.............................................................................................................23
18.1 總則..........................................................................................................................................................23
18.2 細胞庫的維護和記錄的保存...................................................................................................................24
18.3 細胞繁殖/發酵.........................................................................................................................................24
18.4 收取、分離和精制..................................................................................................................................24
18.5 病毒的去除/滅活步驟...............................................................................................................................24
19 用于臨床研究的原料藥.....................................................................................................................................25
19.1 總則............................................................................................................................................................25
19.2 質量..........................................................................................................................................................25
19.3 設備和設施..............................................................................................................................................25
19.4 原料的控制..............................................................................................................................................25
原料藥的優良制造規范（GMP）指南
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19.5 生產..........................................................................................................................................................25
19.6 驗證........................................................................................................................................................25
19.7 變更........................................................................................................................................................25
19.8 實驗室控制............................................................................................................................................25
19.9 文件........................................................................................................................................................26
20. 術語表..................................................................................................................................................................26
原料藥的優良制造規范（GMP）指南
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引言
1.1 目的
本文件(指南)旨在為在合適的質量管理體系下制造活性藥用成分(原料藥以下稱原料藥)提供有關優良藥品生產管理規范（GMP）提供指南。它也著眼于幫助確保原料藥符合其旨在達到或表明擁有的質量與純度要求。
本指南中所指的“制造”包括物料接收、生產、包裝、重新包裝、貼簽、重新貼簽、質量控制、放行、原料藥的儲存和分發及其相關控制的所有操作。在本指南中，“應當”一詞表示希望采用的建議，除非證明其不適用或者可用一種已證明有同等或更高質量保證水平的供選物來替代。本指南中的“現行優良生產管理規范(cGMP)”和“優良生產管理規范(GMP)”是等同的。
本指南在總體上未涉及生產人員的安全問題，亦不包括環保方面的內容。這方面的管理是生產者固有的責任，也是國家法律規定的。
本指南沒打算規定注冊/歸擋的要求、或修改藥典的要求。本指南不影響負責藥政審理部門在原料藥上市/制造授權或藥品申請方面建立特定注冊/歸擋要求的能力。注冊/歸擋的所有承諾必須做到。
1.2 法規的適用性
在世界范圍內對原料藥的法定定義是各不相同的。當某種物料在其制造或用于藥品的地區或國家被稱為原料藥，就應該按照本指南進行生產。
1.3 范圍
本文件適用于人用藥品（醫療用品）所含原料藥的制造。它適用于無菌原料藥在滅菌前的步驟。本指南不包括無菌原料藥的消毒和滅菌工藝，但是，應當符合地方當局所規定的藥品(醫療用品)生產的GMP指南。
本文件適用于通過化學合成、提取、細胞培養/發酵，通過從自然資源回收，或通過這些工藝的結合而得到的原料藥。通過細胞培養/發酵生產的原料藥的特殊指南則在第18章論述。
本指南不包括所有疫苗、完整細胞、全血和血漿、全血和血漿的衍生物(血漿成分)和基因治療的原料藥。但是卻包括以血或血漿為原材料生產的原料藥。值得注意的是細胞酶解物(哺乳動物、植物、昆蟲或微生物的細胞、組織或動物來源物，包括轉基因動物)和前期生產可能應遵循GMP規范，但不包括在本指南之內。另外，本指南不適用于醫用氣體、散裝藥品(醫療用品)，和放射性藥物的特殊的制造/控制。
第19章的指南只適用于用在藥品(醫療產品)生產中的原料藥制造，特別是臨床實驗用藥(研究用醫療產品)的原料藥制造。
“原料藥的起始物料”是指一種原料、中間體或原料藥，用來生產一種原料藥，或者以主要結構單元的形式被結合進原料藥結構中。原料藥的起始物料可能是在市場上有售、能夠通過合同或商業協議從一個或多個供應商處購得，或由生產廠家自制。原料藥的起始物料一般來說有特定的化學特性和結構。
生產廠商要定義并用書面文件說明原料藥的生產從何處開始的理論依據。對于合成工藝而言，就是“原料藥的起始物料”進入工藝的那一點。對其他工藝(如：發酵，提取，純化等)可能需要具體問題具體對待。表1給出了原料藥的起始物料從哪一點引入工藝過程的指導原則。
從這步開始，本指南中的有關GMP規范應當應用在這些中間體和/或原料藥的制造中。這包括對原料藥質量有影響的關鍵工藝步驟的驗證。但是，值得注意的是廠商選擇某一步驟進行驗證，并不一定將該步驟定為關鍵步驟。
本文件的指南通常適用于表1中的灰色步驟。這并不意味必需完成所有步驟。原料藥生產中的GMP要求應當隨著工藝的進行，從原料藥的前幾步到最后幾步，精制和包裝，越來越嚴格。原料藥的物料加工，如制粒、包衣或顆粒度的物理處理(例如制粉、微粉化)至少應當按本指南的標準進行。
本GMP指南不適用于引入定義了的“原料藥的起始物料”以前的步驟。
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目 錄
引言...............................................................................................................................................................................5
1.1 目的............................................................................................................................................................5
1.2 法規的適用性..........................................................................................................................................5
1.3 范圍..........................................................................................................................................................5
2 質量管理.............................................................................................................................................................6
2.1 原則............................................................................................................................................................6
2.2 質量部門的職責..............................................................................................................................................6
2.3 生產作業的職責..................................................................................................................................................7
2.4 內部審計（自檢）......................................................................................................................................8
2.5 產品質量審核..............................................................................................................................................8
3 人員.......................................................................................................................................................................8
3.1 員工的資質..................................................................................................................................................8
3.2 員工的衛生..........................................................................................................................................................8
3.3 顧問......................................................................................................................................................................8
4 建筑和設施.........................................................................................................................................................8
4.1 設計和結構..................................................................................................................................................8
4.2 公用設施........................................................................................................................................................9
4.3 水....................................................................................................................................................................9
4.4 限制................................................................................................................................................................9
4.5 照明................................................................................................................................................................9
4.6 排污和垃圾....................................................................................................................................................9
4.7 清潔和保養....................................................................................................................................................9
5 工藝設備.................................................................................................................................................................10
5.1 設計和結構..................................................................................................................................................10
5.2 設備保養和清潔..........................................................................................................................................10
5.3 校驗............................................................................................................................................................10
5.4 計算機控制系統........................................................................................................................................10
6 文件和記錄.........................................................................................................................................................11
6.1 文件系統和規格........................................................................................................................................11
6.2 設備的清潔和使用記錄...............................................................................................................................11
6.3 原料、中間體、原料藥的標簽和包裝材料的記錄.................................................................................11
6.4 生產工藝規程(主生產和控制記錄)..........................................................................................................12
6.5 批生產記錄（批生產和控制記錄）.........................................................................................................12
6.6 實驗室控制記錄........................................................................................................................................12
6.7 批生產記錄審核........................................................................................................................................13
7 物料管理.............................................................................................................................................................13
7.1 控制通則....................................................................................................................................................13
7.2 接收和待驗..............................................................................................................................................13
7.3 進廠物料的取樣和測試.............................................................................................................................13
7.4 儲存..............................................................................................................................................................14
7.5 重新評估......................................................................................................................................................14
8 生產和中間控制.................................................................................................................................................14
8.3 工序間的取樣和控制................................................................................................................................15
8.4 中間體或原料藥的混合.............................................................................................................................15
8.5 污染的控制................................................................................................................................................15
9 原料藥和中間體的包裝和貼簽..........................................................................................................................15
9.1 總則..............................................................................................................................................................15
9.2 包裝材料....................................................................................................................................................15
原料藥的優良制造規范（GMP）指南
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9.3 標簽的發放和控制....................................................................................................................................16
9.4 包裝和貼簽操作........................................................................................................................................16
10 儲存和分發.......................................................................................................................................................16
10.1 入庫程序....................................................................................................................................................16
10.2 分發程序..................................................................................................................................................16
11 實驗室控制.......................................................................................................................................................16
11.1 控制通則..................................................................................................................................................16
11.2 中間體和原料藥的測試...........................................................................................................................17
11.3 分析程序的驗證－參見12章.........................................................................................................................17
11.4 分析報告單..............................................................................................................................................17
11.5 應當設計一個成文的、繼續測試...........................................................................................................18
11.6 有效期和復驗日期..................................................................................................................................18
11.7 留樣..........................................................................................................................................................18
12 驗證...................................................................................................................................................................18
12.1 驗證方針..................................................................................................................................................18
12.2 驗證文件..................................................................................................................................................18
12.3 確認..........................................................................................................................................................19
12.4 工藝驗證的方法......................................................................................................................................19
12.5 工藝驗證的程序......................................................................................................................................19
12.6 已驗證系統的定期審核：.......................................................................................................................19
12.8 分析方法的驗證......................................................................................................................................20
13 變更的控制.......................................................................................................................................................20
14 物料的拒收和再用...............................................................................................................................................20
14.1 拒收..........................................................................................................................................................20
14.2 返工..........................................................................................................................................................21
14.3 重新加工..................................................................................................................................................21
14.4 物料和溶劑的回收..................................................................................................................................21
14.5 退貨..........................................................................................................................................................21
15 投訴和召回.......................................................................................................................................................21
16 協議制造商(包括實驗室)................................................................................................................................22
17 代理商、經紀人、貿易商、經銷商、重新包裝者和重新貼簽者................................................................22
17.1 適用性....................................................................................................................................................22
17.2 已分發原料藥的可追溯性.........................................................................................................................22
17.3 質量管理..................................................................................................................................................22
17.4 原料藥和中間體的重新包裝、重新貼簽和待檢...................................................................................22
17.5 穩定性......................................................................................................................................................22
17.6 信息的傳達..............................................................................................................................................22
17.7 投訴和召回的處理..................................................................................................................................23
17.8 退貨的處理..............................................................................................................................................23
用細胞繁殖/發酵生產的原料藥的特殊指南.............................................................................................................23
18.1 總則..........................................................................................................................................................23
18.2 細胞庫的維護和記錄的保存...................................................................................................................24
18.3 細胞繁殖/發酵.........................................................................................................................................24
18.4 收取、分離和精制..................................................................................................................................24
18.5 病毒的去除/滅活步驟...............................................................................................................................24
19 用于臨床研究的原料藥.....................................................................................................................................25
19.1 總則............................................................................................................................................................25
19.2 質量..........................................................................................................................................................25
19.3 設備和設施..............................................................................................................................................25
19.4 原料的控制..............................................................................................................................................25
原料藥的優良制造規范（GMP）指南
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19.5 生產..........................................................................................................................................................25
19.6 驗證........................................................................................................................................................25
19.7 變更........................................................................................................................................................25
19.8 實驗室控制............................................................................................................................................25
19.9 文件........................................................................................................................................................26
20. 術語表..................................................................................................................................................................26
原料藥的優良制造規范（GMP）指南
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引言
1.1 目的
本文件(指南)旨在為在合適的質量管理體系下制造活性藥用成分(原料藥以下稱原料藥)提供有關優良藥品生產管理規范（GMP）提供指南。它也著眼于幫助確保原料藥符合其旨在達到或表明擁有的質量與純度要求。
本指南中所指的“制造”包括物料接收、生產、包裝、重新包裝、貼簽、重新貼簽、質量控制、放行、原料藥的儲存和分發及其相關控制的所有操作。在本指南中，“應當”一詞表示希望采用的建議，除非證明其不適用或者可用一種已證明有同等或更高質量保證水平的供選物來替代。本指南中的“現行優良生產管理規范(cGMP)”和“優良生產管理規范(GMP)”是等同的。
本指南在總體上未涉及生產人員的安全問題，亦不包括環保方面的內容。這方面的管理是生產者固有的責任，也是國家法律規定的。
本指南沒打算規定注冊/歸擋的要求、或修改藥典的要求。本指南不影響負責藥政審理部門在原料藥上市/制造授權或藥品申請方面建立特定注冊/歸擋要求的能力。注冊/歸擋的所有承諾必須做到。
1.2 法規的適用性
在世界范圍內對原料藥的法定定義是各不相同的。當某種物料在其制造或用于藥品的地區或國家被稱為原料藥，就應該按照本指南進行生產。
1.3 范圍
本文件適用于人用藥品（醫療用品）所含原料藥的制造。它適用于無菌原料藥在滅菌前的步驟。本指南不包括無菌原料藥的消毒和滅菌工藝，但是，應當符合地方當局所規定的藥品(醫療用品)生產的GMP指南。
本文件適用于通過化學合成、提取、細胞培養/發酵，通過從自然資源回收，或通過這些工藝的結合而得到的原料藥。通過細胞培養/發酵生產的原料藥的特殊指南則在第18章論述。
本指南不包括所有疫苗、完整細胞、全血和血漿、全血和血漿的衍生物(血漿成分)和基因治療的原料藥。但是卻包括以血或血漿為原材料生產的原料藥。值得注意的是細胞酶解物(哺乳動物、植物、昆蟲或微生物的細胞、組織或動物來源物，包括轉基因動物)和前期生產可能應遵循GMP規范，但不包括在本指南之內。另外，本指南不適用于醫用氣體、散裝藥品(醫療用品)，和放射性藥物的特殊的制造/控制。
第19章的指南只適用于用在藥品(醫療產品)生產中的原料藥制造，特別是臨床實驗用藥(研究用醫療產品)的原料藥制造。
“原料藥的起始物料”是指一種原料、中間體或原料藥，用來生產一種原料藥，或者以主要結構單元的形式被結合進原料藥結構中。原料藥的起始物料可能是在市場上有售、能夠通過合同或商業協議從一個或多個供應商處購得，或由生產廠家自制。原料藥的起始物料一般來說有特定的化學特性和結構。
生產廠商要定義并用書面文件說明原料藥的生產從何處開始的理論依據。對于合成工藝而言，就是“原料藥的起始物料”進入工藝的那一點。對其他工藝(如：發酵，提取，純化等)可能需要具體問題具體對待。表1給出了原料藥的起始物料從哪一點引入工藝過程的指導原則。
從這步開始，本指南中的有關GMP規范應當應用在這些中間體和/或原料藥的制造中。這包括對原料藥質量有影響的關鍵工藝步驟的驗證。但是，值得注意的是廠商選擇某一步驟進行驗證，并不一定將該步驟定為關鍵步驟。
本文件的指南通常適用于表1中的灰色步驟。這并不意味必需完成所有步驟。原料藥生產中的GMP要求應當隨著工藝的進行，從原料藥的前幾步到最后幾步，精制和包裝，越來越嚴格。原料藥的物料加工，如制粒、包衣或顆粒度的物理處理(例如制粉、微粉化)至少應當按本指南的標準進行。
本GMP指南不適用于引入定義了的“原料藥的起始物料”以前的步驟。
